В ассирийские времена, вероятно, Расафа была населена. В римский период (3-ье столетие) важный торговый путь от Евфрата до Пальмиры проходил через Расафа. Диоклетиан построил форт здесь, чтобы защитить население против персидских набегов. Примерно в это же время христианский культ Святого Сергия развивался в городе, вокруг его могилы. Согласно ранним христианским летописям, Сергий и Вакх были офицерами в римской армии, и служили на сирийской границе. Они были фаворитами римского императора Максимилиана, но подверглись его гневу, отказываясь принести жертву языческому богу Юпитеру, потому что они были христианами. Максимилиан понизил в звании Сергия и Вакха, приказывая, чтобы они были наряжены в женское платье, и прошли по улицам города. Их затем послали в Расафу, где они были подвергнуты бичеванию, которое было настолько жестоким, что Вакх умер сразу. Жизнеописание мучеников сообщает, что доски были прибиты к ногам Сергия, и он в таком виде должен был дойти до места своей казни. К 5-ому столетию Сергий и Вакх были одними из самых популярных и уважаемых мучеников на Востоке. В 431 году Александр, архиепископ Гиераполиса, восстановил церковь над могилой Сергия, и вскоре после этого Расафа стала епархией. Византийский император Юстиниан Первый сделал Расафу митрополией, меняя ее название на Сергиополис, и построил церкви в честь этих святых в Константинополе (современный Стамбул) и Акре. Церковь в Расафа стала главным участком для паломничества на Востоке. Сергий и Вакх были признаны, как защитники Византийской армии, и многочисленные православные храмы и церкви были посвящены им по всей империи. Их почитание достигло Запада также: тому свидетельством является месса Папы Римского Святого Геласия Первого, который внес их имена в списки святых. Христианские кочевники пустыни все еще считают Сергия своим святым заступником. Хотя Юстиниан финансировал дополнительные укрепления, Расафа, наконец, пала перед персидскими войсками в 616 году. После арабского вторжения город был взят Хишамом абд аль-Малеком, который построил свою большую летнюю резиденцию здесь. После его смерти Аббасиды снесли город до основания, но город был немного отстроен. Расафа был, наконец, оставлен в 13-ом столетии, когда монголы прошли через северную Сирию.